Elizabeth McCord, cựu chuyên viên CIA bận rộn với những vụ án chính trị phức tạp, đã quyết tâm tìm kiếm cuộc sống yên bình. Bà từ chức để về trang trại cùng gia đình, xa cách những ồn ào của Washington D.C. Nhưng sự bình yên ấy tan biến nhanh chóng khi một thảm họa bất ngờ xảy ra: chiếc máy bay chở Bộ trưởng Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ bị rơi, khiến toà nhà chính quyền chao loạn. Cùng lúc đó, những cuộc thương lượng hòa bình toàn cầu đang diễn ra cực kỳ căng thẳng. Khốn đốn trước tình thế khẩn cấp, Tổng thống Hoa Kỳ, đồng thời là người chỉ huy cũ đáng tin cậy của Elizabeth, đưa ra một đề nghị khó cưỡng: Elizabeth phải lên thay bộ trưởng để cứu vãn tình hình. “Bà Bộ Trưởng” phần 6 xoay quanh Elizabeth McCord khi bà phải đối mặt với chính những điều bà đã cố gắng trốn chạy: đấu tranh, mâu thuẫn và những trò chơi quyền lực đằng sau hậu trường chính trị. Với kinh nghiệm CIA được hun đúc trong nhiều năm, Elizabeth sẽ sử dụng sự thông minh và bản lĩnh để vạch trần âm mưu, điều tra vụ tai nạn máy bay, và duy trì hòa bình thế giới, đồng thời phải học cách hòa nhập với thế giới chính trị đầy bẫy hiểm, nơi đâu lòng người hay bị đánh bại bởi lòng tham và ghen ghét.