Được xem là một bộ phim cổ trang tiên hiệp hài hước, Mẹ Vợ Thần Thánh xoay quanh câu chuyện tình yêu dở khóc dở cười giữa Tử Vi, tiên nữ xinh đẹp do Chung Gia Hân thủ vai, và Đinh Thìn, kẻ chuyên nghề lừa đảo do Lương Vinh Trung thể hiện. Dù được sống trong tiên cảnh, trường sinh bất tử, Tử Vi vẫn không cảm thấy hạnh phúc bởi cô mơ ước một lần trãi nghiệm tình yêu chốn nhân gian. Lựa chọn lẻn xuống phàm trần, Tử Vi đã vô tình gặp phải Đinh Thìn và bị anh ta lừa phỉnh qua lại nhưng vẫn lưu luyến mãi không thôi. Điều này tạo nên vô số tình huống dở khóc dở cười khiến người xem không thể rời mắt. Phát hiện con gái yêu mất tích, Lỗ Hoa, Cung chủ Bách Hoa Cung do Tiết Gia Yến thủ vai, đã nỗ lực tìm kiếm và ngăn cản Tử Vi vì cho rằng tình duyên giữa tiên và người sẽ không có kết thúc tốt đẹp. Canh cánh tình yêu của hai người lại càng trở nên nồng nàn khi Cung chủ Bách Hoa Cung tìm cách chia rẽ. Yêu thương chân thành, Tử Vi cũng giành được trái tim Thìn trong một đám cưới bất ngờ. Hoàn cảnh tình cờ đẩy hai người vào mối liên kết đậm sâu. Trong khi đó, Trịnh Thủ Nghiệp, hiền lành do Trần Sơn Thông thủ vai, cũng đã dành tình cảm cho Tử Vi. Chàng muốn chiếm được cô bằng mưu mẹo, đã lấy cắp pháp bảo của Lỗ Hoa, vô tình dẫn đến việc đảo lộn âm dương. Linh hồn của Thìn và Nghiệp bị tráo đổi, khiến Lỗ Hoa phải tìm đến Thủy thần tiên và Nhị Lang Thần để tìm cách giải oan.
Do không biết thực hư, hai vị thần đã tin lời Đinh Thìn giả, truy bắt Đinh Thìn thật. Đinh Thìn thật rơi vào cảnh khốn cùng, linh hồn của anh ta bị tiêu tán, không thể trở về thể xác… Liệu Tử Vi và Đinh Thìn có thể gỡ rối mọi chuyện, khôi phục lại trạng thái bình thường? Phim Mẹ Vợ Thần Thánh hứa hẹn sẽ là một bộ phim lý thú với ngôn tình hài hước, sắc sảo, mang đến cho người xem một ngày giải trí đầy thú vị.
