Siêu Nhiên Phần 3 tiếp tục đẩy mớimột cuộc chiến khốc liệt giữa thế giới của những người thợ săn ma quỷ và ma quỷ hung dữ xâm nhập từ địa ngục. Dean và Sam, hai anh em thợ săn siêu nhiên kiệt xuất, hoàn toàn bị cuốn hút trong cuộc chiến khốc liệt này. Lòng dũng cảm của họ cùng lúc lại bị thử thách bởi những con quỷ dữ và cái chết rình rập bủa vây. Phần 3 mở ra một bi kịch khôn lường khi Dean buộc phải ký thỏa thuận với con quỷ Lilith để đổi lấy sự sống của Sam. Thời hạn thỏa thuận chỉ còn 1 năm, đồng nghĩa với việc Sam sẽ bị Lilith cướp đi linh hồn sau sinh nhật kỷ niệm 22 tuổi của anh. Khung cảnh phim trở nên gay cấn hơn bao giờ hết. Dean và Sam phải chiến đấu không chỉ chống lại những con quái vật hiền ác mà còn chống lại những đồng bọn muốn lợi dụng thỏa thuận này chót vót.
Trong cuộc chiến này, hai anh em gặp gỡ Ruby, một cô gái tóc vàng bí ẩn. Ruby với ngoại hình xinh đẹp và sự hỗ trợ nhiệt tình nhanh chóng trở thành đồng minh quý giá của Dean và Sam. Nhưng ẩn sâu trong Ruby tồn tại một bí mật nguy hiểm: Ruby chính là một con quỷ. Cô đã giúp Dean thỏa thuận bán linh hồn, và thực chất, cô đang muốn khai thác Dean để đánh bại Lilith. Bên cạnh đó, Bela Talbot, một tên trộm chuyên nghiệp, lại xuất hiện với mục đích đánh cắp các cổ vật thần bí liên quan đến ác quỷ. M cô gái tóc vàng bí ẩn Ruby là người bạn đồng hành và đồng chí thợ săn giỏi của Dean và Sam, hay là người đầy bí hiểm có ý đồ mang tính cảng thù ? Liệu Dean và Sam có thể thoát khỏi sự quyến rũ của Lilith, thối nát lầm thành quỷ dữ mà anh ta cướp đi linh hồn? Cũng chính là giờ quyết định dành cho cuộc chiến sinh tử chống lại Lilith và gã quỷ hung ác. Liệu Sam có thoát được linh hồn khỏi trường hợp nọ hậu quả thảm khốc? Câu trả lời sẽ chỉ được hé lộ khi bạn thưởng thức Siêu Nhiên Phần 3.